二萜生物堿是一大類次生代謝物,具有高度復雜的三維結構和調節電壓門控離子通道的活性。這些結構非常適合化學網絡分析(chemical network analysis),化學網絡結構分析可以有力地簡化斷鍵方式。2015年,加州大學伯克利分校的Richmond Sarpong教授(點擊查看介紹)課題組報道了Corey化學網絡分析法在合成烏頭堿型(aconitine-type)二萜生物堿中的應用,包括liljestrandinine(1,圖1A)。類似的分析也用于了denudatine-type生物堿,如paniculamine(2)和hetisine-type生物堿cossonidine(3)的全合成。在Corey的圖形分析的基礎上,作者還引入了一種基于Web的圖形化算法,以便于識別任意給定結構的最大橋接環。近期,他們又在J. Am. Chem. Soc.上發表文章,將化學網絡結構分析應用于確定合成arcutane-type二萜生物堿arcutinidine(4)的策略。這類天然產物包括arcutine(5)、arcutinine(6)和aconicarmicharcutinium(7)(圖1B)(目前有人認為,4并非天然產物,而是天然產物5、6、7的皂解產物)。




比這些天然產物骨架更吸引人的是它們的生源合成假設途徑。arcutinidine(4)可能是由Hetidine骨架的氧化和重排引起的(圖1B)。這種推測的陽離子引發的重排得到了作者2015年報道的計算結果的支持。這些計算結果還表明,在實驗室條件下,假設的生物合成的可逆過程也有可能發生(即9到8);這種轉化可以從arcutinine骨架合成出Hetidine生物堿。此外,arcutinidine 中1-吡咯啉的氧化和水解可得到相關的二萜類atropurpuran(10)。因此,arcutinidine的合成可為進一步研究atropurpuran的可能生物合成途徑奠定基礎,并為其他二萜類生物堿的合成提供方法。值得一提的是,近期,秦勇教授課題組也報道了對4和6的全合成(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 9712–9718),隨后李昂教授課題組同時報道了4、5、6的全合成(J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05818)。



在考慮4的逆合成方法時,作者希望通過應用多個環加成轉化來快速降低結構復雜性。應用化學網絡分析法,首先確定了兩個最大的橋接環,其中一個是“主”環,另一個是“信封”環(圖2)。一個關鍵的ex-endo鍵的戰略性斷開,逆推到前體11。可利用[4+2]雙環化轉化得到11,這樣又逆推至四環化合物12。12可通過二烯體14和親二烯體13的另一個[4+2]環加成得到,這一反應將形成兩個相鄰的季碳手性中心。在Diels-Alder反應中,陽離子親雙烯體具有更高的反應活性,但對含氧親雙烯體的環加成反應還沒有先例,因此,本文的工作將有助于探索這些雜環陽離子的反應活性。作者期望的oxopyrrolium 13是通過已知的酰亞胺15和甲基烯醇醚16之間的Wittig反應以及隨后的傅克環化而產生的。



首先,作者研究了二烯17和馬來酰亞胺18之間的傳統的環加成反應(圖3)。根據HOMO-LUMO的分析(17的HOMO為-5.6 eV,18的LUMO為-2.4 eV),由于反應碳原子電性不匹配,反應活性和選擇性較差。相反,oxopyrrolium13(-4.3 eV)的LUMO與二烯14(-6.5 eV)的HOMO具有互補極化,將有助于更容易和更具選擇性的環加成。




具體合成路線如下:酰亞胺15在PPh3和甲基烯醇醚16條件下,經改進版Wittig反應,得到非共軛烯烴,與DBU反應異構化后為所需的馬來酰亞胺(18)。18與二烯化合物(17)進行環加成,得到的環加成產物在雙鍵氫化后是可分離的,得到所需的異構體20。但由于環加成效率低下,作者放棄了這一合成路線。因此,作者將注意力轉向雙烯oxopyrrolium13,酰亞胺18在TfOH條件下,經傅克環化反應產生了關鍵的三環中間體19。19在AlCl3條件下和二烯14經Diels-Alder環加成反應,得到了四環化合物22,含兩個新的相鄰季碳中心。22包含了幾乎所有arcutinine中的碳原子,并且可以實現克級規模制備。




22經Rh/Al2O3和H2還原環己烯雙鍵,再用BF3?OEt2和Et3SiH對半縮醛胺進行還原,得到酰胺23。然后用LiAlH4將酰胺基還原成相應的胺。同時,還原過程中還得到了二級醇,該醇羥基隨后被重新乙酰化,得到了胺12。




使用TMSI對12進行高度選擇性的單脫甲基化反應,使愈創木酚24能夠進行氧化去芳構化,從而得到二烯,該二烯可用來合成[2.2.2]雙環。在加入原位生成的丙烯酸鉛(IV)后,化合物24進行了非對映選擇性的Wessely型氧化,生成了一種掩蔽的二酮中間體(25),并附加了丙烯酸酯親二烯體。加熱后,經分子內[4+2]環加成反應得到了[2.2.2]雙環11,作者繼續構建最后的C-C鍵來完成arcutinidine骨架。在秦勇教授合成atropurpuran的啟發下,作者試圖利用一種還原性的C-C鍵形成反應,即頻哪醇偶聯的方法。內酯11在甲醇中溶解后,得到了[2.2.2]雙環的雙酮和雙環橋上內酯的開環產物。在同一鍋中,加入SmI2使一個羰基還原去除,另一個還原為C9羥基。在此階段,乙酸酯在微波條件下溶劑解,隨后DMP氧化得到二酮26。SmI2偶聯得到了所需的六環二醇(27),它具有完整的arcutinidine骨架,27的結構由X-射線晶體分析予以確證。




[2.2.2]雙環27中的高張力雙鍵還原得到飽和的arcutinidine母核(28)。用InCl3和Ph2SiHCl對鄰二醇28進行處理后,C10羥基消除,隨后另一烯丙位-C9羥基脫氧得到烯烴29。LiAlH4還原甲酯,然后Mukaiyama水合,在C10重新安裝叔羥基,得到二醇30。30中芐基在Pearlman催化劑的乙酸中氫解,再經N-氯化得到31。一級醇甲磺酰基化生成32,在DBU和NaI條件下加熱32,得到具有環外烯烴的亞胺33。該亞胺通過SeO2烯丙位氧化,得到arcutinidine(4)及其C15 差向異構體(34)。




總結




Richmond Sarpong課題組報道了acrutane型二萜生物堿的全合成。其合成方法受到化學網絡結構分析的啟發,通過環加成反應使目標化合物的三維結構快速簡化。本文報道的合成對相關同源物acrutane(5)、arcutinine(6)以及atropurpuran(10)的全合成都具有重要指導意義。


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